Die Impfung gegen Bluthochdruck ist keine Utopie mehr. Der am weitesten entwickelte Impfstoff induzierte in einer Phase II-Studie hohe Antikörper-Titer gegen Angiotensin II und senkte den Tagesblutdruck erheblich.

Die Hypertonie erfordert in der Regel eine lebenslange Behandlung, die oft mit einer Kombination mehrerer Arzneimittel erfolgt. Der Patient muss die Nebenwirkungen dieser Therapie tolerieren, obwohl die Hypertonie selbst meist gar keine direkten Beschwerden hervorruft, die unmittelbar verbessert werden. Bei einer solchen Behandlung, die vor allem auf die Vermeidung künftiger kardiovaskulärer Ereignisse abzielt, treten natürlich häufig Compliance- Probleme auf. Eine Bluthochdruck-Impfung könnte die tägliche Tabletteneinnahme überflüssig machen und die Compliance erheblich verbessern.

Renin – die ideale Zielstruktur?

Die Hypertonie-Impfung ist keine neue Idee. Schon in den 50er Jahren des 20. Jahrhunderts wurde an einem Impfstoff gegen Renin gearbeitet. Theoretisch scheint Renin das optimale Zielhormon im Renin-Aldosteron-Angiotensin-System (RAAS) zu sein, weil es das limitierende Enzym des Systems ist und bereits eine etwa 70 %ige Renin-Aktivitäts-Reduktion für eine erhebliche Blutdrucksenkung ausreicht, während z.B. der Erfolg der ACE-Hemmer auf der beinahe 100 %igen ACE- Hemmung beruht.

Die erste Renin-Impfung mit einem Schweine-Renin war jedoch schon experimentell ein Fehlschlag. In den Tierversuchen gelang es nicht, die angestrebte Gedächtnisreaktion bei wiederholter Impfung auszulösen – vermutlich, weil der Impfstoff kein Adjuvans enthielt. 20 Jahre später führte die Impfung mit einem gereinigten, adjuvanshaltigen, heterologen Renin im Tierexperiment zum Anstieg der Anti-Renin-Titer und einer beeindruckenden Blutdrucksenkung. Die Renin-Antikörper lösten aber auch autoimmune Reaktionen mit fortschreitender interstitieller Nephritis aus, wobei der Schweregrad mit der Intensität der RAAS-Blockade korrelierte. Das Nephritis-Problem erwies sich als nicht lösbar, so dass die Entwicklung eingestellt werden musste.

Der nächste Schritt: Antikörper gegen Angiotensin I

Vor etwa 10 Jahren war PMD3117 – ein, an ein Trägermolekül gebundenes Angiotensin I-Analog mit Aluminiumhydroxid- Adjuvans (Allyhydrogel) – der nächste große Hoffnungsträger. In präklinischen Studien induzierte PMD3117 hohe Antikörper- Titer und ermöglichte eine erhebliche Verschiebung der Angiotensin I Dosis-Response-Kurve. Die Vakzine schaffte es bis in die Phase II der klinischen Entwicklung. In der Phase II- Studie induzierte PMD3117 zwar signifikante Antikörper-Titer gegen Angiotensin I, doch es senkte den Blutdruck nicht und schwächte auch den Blutdruckanstieg nach Ansetzen einer antihypertensiven Therapie nicht ab.

Angiotensin II – die richtige Zielstruktur?

Die neuesten Projekte zielen auf eine Impfung gegen Angiotensin II. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung des Impfstoffs AngQb der Schweizer Firma Cytos Biotechnology. AngQb bindet die Antigene an Virus-ähnliche Partikel und enthält Aluminiumhydroxid als Adjuvans.
Im Experiment senkte AngQb den Blutdruck hypertoner Ratten um 21 mmHg, was mit der Wirkung von Ramipril (-25 mmHg) in der Kontrollgruppe vergleichbar war. In einer kürzlich publizierten dreiarmigen Phase II-Studie (Placebo versus 100 μg versus 300 μg AngQb) steigerten drei Impfstoff-Dosen (nach 0, 4 und 12 Wochen) die Antikörper-Titer gegen Angiotensin II dosisanhängig. Die höchste Dosis (300 μg) senkte auch den Blutdruck im Vergleich zur Placebogruppe (minus 5/3 mmHg), während 100 μg zu keiner signifikanten Blutdrucksenkung führten. Mit 300 μg AngQb war der nächtliche Blutdruck vergleichbar hoch wie in der Kontrollgruppe, der Tagesblutdruck aber niedriger. Dieses Ergebnis erfüllte die Erwartungen, da nachts der Blutdruck in der Regel deutlich niedriger ist als tagsüber und eine nächtliche Blutdrucksenkung oft nicht erforderlich ist. Besonders auffällig war die Verhinderung des morgendlichen Blutdruckanstiegs, ein Phänomen, das stark mit unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen wie Herzinfarkt und Schlaganfall assoziiert ist.

Die Verträglichkeit von AngQb war allgemein gut. Lediglich ein Fünftel der Studienteilnehmer entwickelte Grippe-ähnliche Symptome, die sich aber nach 1-2 Tagen zurückbildeten.

Obwohl die Ergebnisse viel versprechend sind, müssen bis zur erfolgreichen Markteinführung von AngQb oder ähnlicher Impfstoffe noch einige Hindernisse überwunden werden. Neben der Kurzzeitwirksamkeit muss auch die Langzeitwirksamkeit nachgewiesen werden, die notwendige Impfdosis und Impf-Frequenz sind noch nicht abschließend untersucht und es ist bisher unklar, welche weiteren Konsequenzen die Langzeitblockade von Angiotensin II haben kann.

Mit molekularer Mimikry gegen Angiotensin II

Das Wiener Unternehmen AFFiRiS nutzt die spezielle AFFITOM®-Technik für die Entwicklung eines Angiotensin II- Impfstoffes. Mit dieser Technik synthetisiert die Firma, die auch Impfstoffe gegen andere chronische Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson entwickelt, kurze Peptide, die als B-Zellepitope fungieren und ganz spezifische Immunantworten auslösen. Dazu bedient sich AFFiRiS der molekularen Mimikry- Technik und verwendet nicht das Zielmolekül oder Fragmente des Zielmoleküls als Antigen sondern eine davon verschiedene Aminosäuresequenz. Die Impfstoff-Peptide unterscheiden sich von den nativen Sequenzen und bieten ein erhöhtes
Sicherheitsniveau, weil sie immunologisch „fremd“ sind und keine Toleranz durchbrechen müssen.

Der AFFiRiS-Angiotensin II-Impfstoff zeichnet sich darüber hinaus durch eine hoch spezifische Wirkung aus. Beispielsweise unterscheiden sich das Blutdruck-steigernde Angiotensin II und das Blutdruck-senkende Angiotenin 1-7 nur durch eine einzige Aminosäure. Der AFFiRiS-Impfstoff wirkt aber so spezifisch, dass nur Angiotensin II, nicht aber Angiotensin 1-7 neutralisiert wird. Die klinische Entwicklung des AFFiRis-Impfstoffs wird mit Spannung erwartet.

Quellen:
Brown MJ. Success and failure of vaccines against renin-angiotensin system components. Nat. Rev. Cardiol 2009; 6: 639-647

Tissot AC. Effect of immunisation against angiotensin II with CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase IIa study. Lancet 2008; 371: 821-827

Impfung gegen Bluthochdruck ist Entwicklungsprojekt Nr. 4 und wird von der FFG mit bis zu EUR 1,2 Mio. gefördert. Pressemitteilung der AFFiRiS AG vom 25.02.2010