Die Ursache des Morbus Alzheimer liegt trotz großer Anstrengungen weiter im Dunkeln. Manche Wissenschaftler vermuten eine Infektionskrankheit, andere halten Alzheimer für angeboren und wieder andere glauben, dass die krankheitsspezifischen Amyloid-Plaques bei der Immunabwehr eine Rolle spielen könnten. Die intensive Suche nach der Ursache der Krankheit hat nicht nur akademische Gründe – von einem besseren Verständnis der Pathogenese verspricht man sich auch neue, effektivere Behandlungsmöglichkeiten.

Eine aktuelle große US-Amerikanische Studie scheint für die Infektionshypothese zu sprechen. Die Amerikaner beobachteten mehr als 15 Jahre lang 1200 ältere Ehepaare aus dem Bundesstaat Utah und dokumentierten bei Personen, die zu Hause ihren dementen Partner pflegten, ein sechsmal so hohes späteres Demenz-Risiko wie in der Durchschnittsbevölkerung. Die Ursachen dieser Häufung werden intensiv diskutiert. Zwar lassen sich direkte Infektionen der Partner bei intensivem Kontakt nicht zu 100 % ausschließen, für ähnliche Umweltbedingungen als Ursache spricht jedoch mehr. Alzheimer-Amyloide sind zwar prinzipiell infektiös, ihre Übertragung ist im Tierversuch aber schwierig und erfordert eine spezielle Vulnerabilität des Empfängers.

Machen Chlamydien dement?

Infektionen könnten als Co-Faktor eine Rolle spielen. In Tierversuchen bildeten Mäuse nach Applikation eines chlamydienhaltigen Nasensprays die typischen Alzheimer-Plaques in genau den Arealen, wo sie bei Erkrankten im Frühstadium gefunden werden. Auch bei anderen Krankheitserregern besteht der Verdacht, dass sie mit einem Nachlassen des Erinnerungsvermögens assoziiert sein könnten. Sollten Chlamydien tatsächlich an der Alzheimer-Pathogenese beteiligt sein, würde eine Antibiotika-Therapie Sinn machen. Diese Hypothese untersucht deshalb eine aktuelle große kanadische Studie und vergleicht bei Patienten mit frühem Morbus Alzheimer Rifampicin plus Doxycyclin mit Placebo.

Von der Bauchhöhle ins Gehirn

Beta-Amyloid lässt sich bei Mäusen nicht nur durch direkte Injektionen in das Gehirn auf gesunde Mäuse übertragen sondern auch durch Injektion in die Bauchhöhle. Das Eiweiß wandert auf dem Blutweg in das Zentralnervensystem und verursacht dort starke Beta-Amyloid- Ablagerungen in den Gefäßen. Diese zerebrale Amyloid-Angiopathie kann zu gefährlichen Hirnblutungen führen, allerdings wurde bisher nicht nachgewiesen, dass Alzheimer beim Menschen auf diesem Wege übertragen werden kann.

Hyperploide Nervenzellen sterben schneller ab

Für genetische Ursachen spricht der Nachweis einer erhöhten Zahl hyperploider Nervenzellen im Gehirn von Alzheimer-Patienten durch eine Leipziger Forschergruppe. Neuronen mit 4 oder 6 Chromosomensätzen kommen zwar auch bei Gesunden vor, liegen bei vielen Alzheimer- Kranken aber bereits lange vor dem Ausbruch der Erkrankung in abnorm hoher Zahl vor. Hyperploide Zellen sterben schneller ab als normale, diploide Zellen und verursachen dadurch eine langsam progrediente Abnahme der Hirnfunktion. Im Endstadium, d.h. nach dem Alzheimer bedingten Tod der Patienten, werden kaum noch hyperploide Zellen gefunden – fast alle sind dann bereits abgestorben. Sollte sich die Leipziger Hypothese bestätigen, gäbe es mehrere Probleme: Wie weist man hyperploide Nervenzellen bei lebenden Personen nach? Welche Konsequenzen hat der Nachweis, wenn er gelingt? Die Hyperploidie ist irreversibel, die Zellen sterben auf jeden Fall vorzeitig und die betroffene Person wird an Alzheimer erkranken, ohne dass man etwas dagegen tun kann.

Langlebigkeits-Gen schützt

Mehrere Gene wie das CETP-Gen sind ebenfalls an der Entwicklung bzw. Verhinderung eines Morbus Alzheimer beteiligt. Das CETP-Gen spielt bei der Steuerung des Cholesterinstoffwechsels eine wichtige Rolle und eine bestimmte Variante korreliert mit besonders hoher Lebenserwartung. Wie jetzt gezeigt wurde, leben Personen, die diese Genvariante doppelt aufweisen, nicht nur länger sondern haben auch ein besonderes niedriges Risiko, im Alter unter Gedächtnisverlust, Demenz oder Alzheimer zu leiden.

Auch die Wiederherstellung der Produktion des Proteins CBP, dessen Bildung bei einer genetisch bedingten Alzheimer-Form blockiert wird, stellte im Tierversuch des Lernvermögen und die Erinnerungsfähigkeit von Mäusen wieder her.

Impfen gegen Alzheimer?

Die Ergebnisse einer US-Amerikanischen post-mortem Studie sprechen gegen einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Amyloid-Plaques und dem Absterben von Nervenzellen. In der Studie wiesen fast alle untersuchten Gehirne der in hohem Alter verstorbenen Teilnehmerinnen zahlreiche Plaques auf – die wenigstens der hoch betagten Frauen hatten jedoch unter Demenz gelitten. Der Zerstörungsprozess beginnt, das zeigten Göttinger Wissenschaftler in Tierexperimenten, schon viel früher: Nicht die Amyloid-Plaques führen zum Absterben der Nervenzellen, sondern Pyroglutamat-Abeta-Peptide zerstören die Neurone von innen und werden später als Amyloide abgelagert. Die Göttinger entwickelten daraufhin Antikörper gegen das Abeta-Peptid. Die Antikörper ignorierten in Tierversuchen die Plaques, und banden sich an die Pyroglutamat- Oligomere. Dadurch stabilisierten sie das Lernverhalten der Tiere und wirkten präventiv.

Medikamente gegen Amyloide waren dagegen in klinischen Studien nicht effektiv. Flurizan, ein selektiver Amyloidsenker, führte zwar in Phase-II- Studien zu viel versprechenden Ergebnissen, eine 18-monatige placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 1700 Patienten zeigte jedoch keine positiven Auswirkungen auf die kognitive Funktion. Die weitere Entwicklung der Substanz wurde daraufhin eingestellt.

Für die Hypothese, dass die Alzheimer-Plaques mit der Immunabwehr des Gehirns zusammenhängen könnten, spricht die experimentelle Beobachtung, dass künstlich hergestellte Beta-Amyloide eine effektive Barriere gegen verschiedene Krankheitserreger darstellen. Gehirnextrakte von Alzheimer-Patienten haben ebenfalls antimikrobielle Eigenschaften.

Die vielen diskutierten Hypothesen zeigen, dass bis zur endgültigen Klärung der Ursache des Morbus Alzheimer noch ein weiter Weg ist. Allerdings widersprechen sich die einzelnen Annahmen nicht zwangsläufig. Genetische, infektiöse und immunologische Ursachen könnten eng zusammenhängen. Denkbar ist z.B., dass genetische Faktoren das Gehirn für Infektionen, die zu den degenerativen Veränderungen führen, besonders anfällig machen.

Quellen:
Sander AE, et al. JAMA 2010; 303: 150-158 
http://jama.ama-assn.org/content/303/2/150.long

Norton MC, et al. Journal of the American Geriatrics Society 2010; 58: 895-900 
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1532-5415.2010.02806.x/abstract

Soscia SJ, et al. PLoS One 2010; 5: e9505 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2831066/pdf/pone.0009505.pdf

Arendt T, et al. Journal of the American Society of Pathology 2010; 177: 15-20

Eisele YS, et al. Science 2010; 330: 980-982
http://www.sciencemag.org/content/330/6006/980.abstract