Die Aussicht auf den Mega-Blockbuster des 21. Jahrhunderts inspiriert die Biotech-Branche zu erheblichen Forschungsanstrengungen. Die Inzidenz des Morbus Alzheimer nimmt stark zu, der Bedarf für effektive Behandlungen wird immer größer, doch der therapeutische Durchbruch lässt auf sich warten. Welche Firma wird am Ende erfolgreich sein?

Der Morbus Alzheimer ist eine potentielle Mega-Indikation. Bis zu 20 Milliarden Dollar Jahresumsatz ließen sich mit einem wirksamen Alzheimer-Medikament erzielen. Der Weg zu diesem Blockbuster ist steinig und weit, weil die Entwicklung effektiver und gut verträglicher Alzheimer-Therapien sehr aufwändig und kompliziert ist. Von diesen Schwierigkeiten lässt sich die Biotech-Branche aber nicht entmutigen. Bei zahlreichen Firmen hat die Alzheimer-Forschung absolute Priorität, einige sind sogar speziell zur Entwicklung neuer Alzheimer-Behandlungen gegründet worden. Die gegenwärtig untersuchten Therapieansätze reichen von Verbesserungen der Hirndurchblutung, über die Verhinderung der Amyloid-Zyklisierung und spezifische Antikörper bis hin zu sogenannten Betabrechern. Ist eine dieser neuen Substanzen der künftige Mega-Blockbuster?

Antikörper gegen Beta-Amyloide

Einen der interessantesten Forschungs-Ansätze verfolgt die 2006 gegründete Biotechnologiefirma Neurimmune Therapeutics AG. Die Schweizer haben eine Reverse-Translational-Medicine-Platform (RTM-Technik) entwickelt, um Antikörper, die vor bestimmten neurodegenerativen Krankheiten schützen, zu identifizieren. In Kooperation mit Biogen Idec sucht jetzt Neurimmune gezielt nach Antikörpern, die Beta-Amyloide binden und auf diese Weise die degenerativen Prozesse im Gehirn stoppen können. Obwohl sich der Ansatz noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium befindet, stellte Biogen Idec im Rahmen eines Kooperationsabkommens den Zürichern für ihre weitere Forschung fast 400 Millionen US-Dollar zur Verfügung.

Hemmung der Beta-Amyloid-Bildung

Die Universität Essen beteiligt sich an einem Forschungsprojekt, das sich mit der Aph1B-Inhibition befasst. Aph1B ist ein Teil des Gamma-Sekretase-Komplexes, der bei der Bildung der Alzheimer-Plaques eine Schlüsselrolle spielt. Bisher waren alle medikamentösen Versuche auf den Gamma-Sekretase-Komplex einzuwirken mit dem Leben nicht vereinbar. Mit Aph1B scheint jetzt zum ersten Mal eine geeignete Zielstruktur innerhalb des Komplexes identifiziert worden zu sein. Die Aph1B-Hemmung ermöglicht im Experiment, das Absterben der Gehirnzellen ohne problematische Nebenwirkungen zu stoppen, heißt es in Science.

Eine weitere, in einem frühen Entwicklungsstadium untersuchte Substanzklasse sind die Glutaminyl-Zyklase-Inhibitoren. Die Glutaminyl-Zyklase spielt bei der Reifung von Peptidhormonen eine wichtige Rolle. Bei Alzheimer-Patienten könnte dieses Enzym, so vermutet Hans-Ulrich Demuth vom Hallenser Biotech-Unternehmen Probiodrug in der Zeitschrift Nature Medicine, die N-terminale Aminosäure des Beta-Amyloids in ein Pyroglutamat umwandeln. Die Veränderung hätte zur Folge, dass das Peptid einen Teil seiner Ladung verliert, hydrophober wird und zur Verklumpung neigt. Die Pyroglutamat-Peptide könnten dadurch zu einem Kristallisationskern für Amyloid-Plaques werden.

Ist die Glutaminyl-Zyklase eine geeignete Zieltruktur?

Ob sich aus diesem Ansatz eine effektive Alzheimer-Therapie entwickeln lässt, wird kontrovers diskutiert. Die Hallenser Wissenschaftler fanden bereits heraus, dass Alzheimer-Patienten mehr Pyroglutamat-Peptide aufweisen als gleichaltrige nicht demente Menschen und die Konzentration der Peptide mit Fortschreiten des Morbus Alzheimer zunimmt. Eine Bestätigung der Hallenser Hypothese würde zudem beweisen, dass nicht die Länge sondern die Zyklisierung des Glutamatrestes die Amyloide für die Neuronen so gefährlich macht. Gegen die Beteiligung der Glutaminyl-Zyklase an der Alzheimer-Pathogenese wird eingewandt, dass das Enzym in der Zelle kaum mit Beta-Amyloiden in Kontakt kommt.

Beta-Brecher knacken Amyloide

Eine israelische Forschungsgruppe geht der These nach, dass kleinere, lösliche Aggregate die Alzheimer typischen Störungen von Lernen und Erinnerungen verursachen und will die Bildung der bis zu 12 Peptideinheiten langen, stark neurotoxischen Oligomere blockieren. Der neue experimentelle Wirkstoff, ein kleines Dipeptid, besteht aus der aromatischen Aminosäure D-Tryptophan und der nicht physiologischen Aminosäure alpha-Aminoisobuttersäure, einem sog. „Beta-Brecher“. Mit dem aromatischen Ende dockt die Substanz am aromatischen Kern des Beta-Amyloids an und der „Beta-Brecher“ verhindert anschließend, dass die Amyloide das charakteristische Beta-Faltblatt ausbilden. In ersten Versuchen beobachteten die Israelis bei genetisch veränderten Alzheimer-Mäusen eine starke Abnahme von amyloidbildenden Beta-Peptiden und Plaquegröße.

Mangeldurchblutung für Demenz verantwortlich?

Wesentlich für die Alzheimer-Entwicklung könnten auch Störungen der Blutversorgung des Gehirns sein. So löst die unzureichende Glucosezufuhr Kettenreaktionen aus, die zu Proteinanhäufungen führen. Außerdem verändert sich bei geringer Durchblutung das Protein eIF2alpha in einer Weise, die die Beta-Amyloid-Produktion anregt. Auf der Basis dieser Erkenntnisse wollen amerikanische Wissenschaftler einen eIF2alpha-Inhibitor entwickeln, der den biochemischen Entwicklungsprozess des Morbus Alzheimer blockieren soll.

Symptomatische Therapie mit CPAP?

Keine definitive Heilung, aber vielleicht doch eine erhebliche Linderung der Symptome lässt sich mit der CPAP-Beatmung (Beatmung mit kontinuierlich positivem Beatmungsdruck) erreichen. CPAP wird seit langem erfolgreich bei der obstruktiven Schlafapnoe eingesetzt, um nächtliche Atemaussetzer, den damit einhergehenden Sauerstoffmangel und die negativen Folgen der resultierenden Schlafstörungen zu behandeln. Die Zeitschrift „Journal of the American Geriatrics Society“ berichtet über eine randomisierte Vergleichstudie CPAP versus kein CPAP bei 52 Patienten mit mittelstarkem Morbus Alzheimer plus obstruktiver Schlafapnoe. Nach 3 Wochen Behandlung war die Kognition in der CPAP-Gruppe tendenziell besser. Nach weiteren drei Wochen, in dieser zweiten Phase erhielten alle Studienteilnehmer CPAP, hatte sich die Kognition im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt auch statistisch signifikant verbessert

Wie kann CPAP bei Morbus Alzheimer wirken? Möglicherweise spielt die obstruktive Schlafapnoe bei der Demenzentwicklung einer Rolle, denn nach Schätzungen haben etwa 70 % - 80 % der Demenzkranken gleichzeitig eine Schlafapnoe. Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass die Schlafapnoe die Demenz direkt verursacht, eher könnten Sauerstoffmangel und Schlafstörungen zu weiteren Beeinträchtigungen der Kognition führen. Doch trotz des fehlenden kausalen Zusammenhangs profitieren offenbar viele Demenzkranke von der CPAP-Behandlung.